Die Formatierte DNA: eine universale Theorie 
der Expression eukariotischer Gene.

Übersicht:
Das menschliche Genom speichert Daten aus rund 4 Milliarden Jahren zellulärer Entwicklung in etwa 3,3 Millarden Basenpaaren. Obwohl das gesamte humane Genom sequenziert wurde, die Anordnung der DNA-Nukleotide also bekannt ist, ist man bisher nicht über Ansätze hinausgekommen, eine Struktur, eine Ordnungsprinzip oder ein logisches Prinzip in dieser Ansammlung von Informationen zu erkennen. Wie es der Zelle gelingt, über Chromosomengrenzen hinweg zeitgleich und entwicklungsspezifisch Gene zu aktivieren und ihre Expression zu koordinieren, ist nicht verstanden. Zwar ist seit längerer Zeit vermutet worden, dass die Zelle neben dem genetischen Code ein zweites Verschlüsselungssystem benutzt, das sich in der Zusammensetzung der Histone des Nukleosomen-Cores (des Oktamers) und in ihren Modifikationen verbirgt, aber auch diese Vermutung, als Histon-Code-Hypothese bezeichnet, konnte bisher weder belegt, noch ein Konzept vorgelegt werden, das die Histon-Modifikationen in einen logischen Zusammenhang mit der differentiellen Expression eukariotischer Gene bringen könnte.

In dieser Arbeit werden zum ersten Mal Belege dafür erbracht, dass die DNA eine inhärente logische Struktur aufweist, die sich ausser in Chromosomenbändern auch in Transkriptionsgruppen, Chromatin-Domänen und in den vom Autor entdeckten Chromatin-Subdomänen dokumentiert. Zum ersten Mal ist es dem Autor auch gelungen, die SMARs, welche die DNA in die genannten funktionellen Abschnitte einteilen, zu charakterisieren, zu klassifizieren und ihre Funktion in einen logischen Zusammenhang mit dem Chromatin-remodeling und der Regulation der Genexpression zu bringen.

Durch genomweites screening nach Antisense-Promotoren sowohl auf dem plus- als auch auf dem minus-Strang der DNA ist dem Autor die Entdeckung zweier bisher unbekannter Gen-Systeme gelungen, deren eines - vom Autor REMA-Gen-System genannt -  Proteine kodiert, die sich zu remodeling-Maschinen zusammenschließen, während das andere –  als ALU-Gen-System bezeichnet – Transkriptionsfaktoren (TAFs) kodiert, die entscheidend an der Definition von Primärtranskripten und deren Spleissen zu entwicklungs- und zellspezifischen messenger-RNAs beteiligt sind. Es wird vermutet, dass das erste der  beiden Netzwerke – das REMA-Gen-System -  auf Progenitoren von LINE-Sequenzen, das zweite - das ALU-Gen-System – dagegen auf Progenitoren von SINE-Elementen basiert.

Sowohl die Promotoren der REMA-Gene als auch die der ALU-Gene sind zum Teil in Homöoboxen eingebettet, an welche Hox-Proteine binden.  Die Bindung von HOX-Proteinen an diese Homöoboxen stellt demnach den einfachsten Weg dar, diese beiden für die Expression der metabolen Gene entscheidenden Gensysteme genomweit synchronisiert zu steuern und repräsentiert daher zweifellos den lange gesuchten globalen Informationslayer, der die morphologische Entwicklung vieler Lebewesen – darunter die des Menschen - determiniert.

Es werden die Prozesse und die Logik beschrieben, welche der Synthese von remodeling-Maschinen zugrunde liegen und das epigenetische Programm, das zu ihrer koordinierten Aktivierung und zur Umstrukturierung des Chromatins in definierten Abschnitten der DNA durch Repositionierung der Nukleosomen führt. Dieser epigenetisch praedestinierte, vom Autor „programmierte Formatierung“ genannte Prozess wird durch ein System von Formatierungshormonen induziert, zu denen auch die Releasinghormone gehören.  

Es wird postuliert, dass die Anordnung der Nukleosomen auf der DNA – die Formatierung der DNA – in definierten Abständen in Phase erfolgt und damit Regeln folgt, die sich mathematisch beschreiben lassen.  Aus diesen Regeln wird ein arithmetisches Nukleosomengrössen-System abgeleitet, das auf Computer-Berechnungen des Autors beruht.

Der Autor etabliert ein kaskadiertes 3-stufiges Hormonsystem, das auf jeder Stufe aus einer definierten Zahl von Komponenten besteht und beschreibt die logische und logistische Verknüpfung dieses Systems mit dem System der Architekturproteine und dem System der Nukleosomengrössen. Über Mediatoren und Mediatorenkomplexe wird gesprochen und postuliert, dass ein Großteil der sogenannten Mediatoren mit Architekturproteinen identisch sein muss.

Schliesslich wird auf der Basis des Vorgetragenen ein revolutionäres, logisches Modell der Genexpression und  der Regulation der Transkription errichtet und am Beispiel des TPM1-Gens dargestellt, welche Proteine, Prozesse und Faktoren im Rahmen dieses Modells an der Definition einer stammzellspezifischen hnRNA und an deren Spleissen zu einer zellspezifischen mRNA beteiligt sind.

Die vorliegende Arbeit ist die erste vollständig auf computional analysis und somit auf logischen Prinzipien beruhende Gesamtschau des Systems Genom. Sie ermöglicht einen analytisch-logischen Zugang zum Verständnis der genomischen Datenbank und eröffnet einen bisher nicht für möglich gehaltenen Einblick in ihre innere Struktur, ihre Organisation und darüberhinaus in die Logik, welche die verschiedenen Subsysteme des Systems Genom - chromatin-remodeling, Replikation, Mitose, Genexpression und andere - miteinander verknüpft. 

Autor:
Wolfgang Marks
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